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            “四院院士”謝曉亮:尋找新冠病毒中和抗體

            2020-04-07

            身為“四院院士”(美國國家科學院院士、美國國家醫學院院士、美國藝術與科學院院士、中國科學院外籍院士),謝曉亮近日受未來論壇之邀在《理解未來》科學講座上介紹了團隊相關科研進展。

              “我們從70個康復期病人血漿里的30萬個B細胞中,篩選出300個富集度最高的IgG抗體序列。正在測試根據這些序列生產出的300個抗體蛋白。目前已篩出一大批高結合強度的抗體和多個有出色中和活性的抗體。”北京大學生物醫學前沿創新中心主任謝曉亮說。

              身為“四院院士”(美國國家科學院院士、美國國家醫學院院士、美國藝術與科學院院士、中國科學院外籍院士),謝曉亮近日受未來論壇之邀在《理解未來》科學講座上介紹了團隊相關科研進展。

              新冠肺炎疫情發生后,謝曉亮和同事們從農歷正月初三就開始尋找新冠病毒中和抗體。“作為后方的科學工作者,一開始我們只是想為抗疫做點什么,當意識到單細胞基因組學也許有可能幫助找到中和抗體時,我們非常興奮。”他回憶說。

              人們熟知酸堿中和,而中和抗體的作用是當病毒入侵人體時,牢牢結合病毒并改變其功能。包括謝曉亮團隊在內,中外多個科研團隊都在謀求快速找到并制備高純度中和抗體,以其作為藥物來代替血漿。近期,清華大學醫學院教授張林琦團隊公布了新冠病毒中和抗體實驗結果,并表示“中和抗體可能成為有效替代物”。

              為何面對新冠病毒尋求“中和之道”?謝曉亮解釋,一方面是氯奎和羥氯奎等小分子藥物只是老藥新用,藥效有限。而血漿療法雖然奏效,卻也存在一定風險,無法大規模使用。另一方面,中和抗體藥物曾應用于“阻斷”艾滋病病毒、埃博拉病毒、MERS(中東呼吸綜合征)病毒等侵入。近年來單細胞基因組技術有了發展,包括以前他的哈佛實驗室發明的MALBAC及LIANTI等單細胞擴增技術,大幅提高了單細胞分析的通量和精準度,使快速尋找中和抗體成為可能。

              但這項工作依然充滿挑戰。比如,血漿中抗體種類約有10的7~8次方之多,想直接找到新冠病毒中和抗體有如大海撈針;又如,IgM抗體和IgG抗體數量隨時間而變化,其中IgG抗體是在人體感染新冠病毒后一兩周才會出現,且持續三四周后將減少,因而對出院病人的回訪有期限要求;再如,以往使用單細胞克隆放大方法耗時長達數月,而現在他們必須與病毒“賽跑”。

              過去兩個多月時間里,謝曉亮團隊與首都醫科大學附屬北京佑安醫院開展合作,接連取得進展。他們用單細胞轉錄組實驗給康復期病人血液中成千上萬的免疫細胞B細胞分型,專注于記憶B細胞;他們用‘磁鐵’從血液中分離能與S蛋白或RBD(受體結合域)結合的記憶B細胞,大大提高篩選效率;他們測出抗體的結合強度,對比發現,遴選抗體與病毒S蛋白結合的強度遠高于ACE2(血管緊張素轉化酶2),而學界公認新冠病毒是借助ACE2打開人體防護“開關”;新冠病毒在人Vero E6細胞中和試驗的數據更顯示,中和抗體在濃度很低(1μg/mL)的情況下就可以有效抑制病毒感染。

              “我們可以快速精準地篩選出大量優質的中和抗體。”謝曉亮透露,正在籌劃后續動物實驗,之后還將進行臨床實驗。而這些中和抗體至少有三重應用意義。其一,可以用于新冠肺炎中和抗體治療,“更安全且針對性強”。其二,可以用于短期預防,“有效期約為三周,經改造可能延長至三個月”。其三,這種方法為未來可能出現的疫情做好了技術準備。

              不過,包括北京生命科學院研究所資深研究員李文輝在內的科學家們指出,中和抗體等大分子藥物與小分子藥物相比,固然有給藥次數少、安全性高等優勢,但其自身也面臨挑戰,特別是可能出現抗體依賴的病毒感染增強效應(ADE)。

              謝曉亮對此解釋說,中和抗體的確有時存在ADE的副作用——抗體結合病毒后再把病毒拉入人體細胞,這當然是要極力避免的。“好消息是ADE還是比較罕見的。”他說,而且可以通過篩選不產生ADE現象的中和抗體來解決這個問題。另一個好消息是,盡管當前還難以明確疫情會否在今年年內反復,但他樂觀表示:“如果病毒在10月份再回來,那時我們的中和抗體可能已經研制成功了”。

              “病毒沒有國界,抗疫也應如此。”作為在中美兩國頂尖學府工作多年的學者,謝曉亮特別強調說。“如果(中和抗體)成藥,我們不會命名它為‘中國抗體’,因為它的使用應該是沒有國界的。”他說,并呼吁年輕人熱愛科學、投身科學。這次疫情印證了科學的重要性,“我們堅信,科學一定可以戰勝病毒,使人類免于災難”。

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